Завоевание в 1552 Казанского царства и в 1556 Астрахани вызвало против России могущественного врага. Султан турецкий, преемник халифов, не мог не взволноваться нарушением целости мусульманского мира. Ещё Сулейман I Великолепный требовал от крымского хана содействия в походе турок на помощь Астрахани. Крымцы, боясь усиления турок и их соседста, всеми средствами отклоняли эту мысль, но, наконец, в 1569, Селим II настоял на замысле отца.
Турецкое войско отправилось из Каффы (Феодосия), с целью прорыть канал из Дона в Волгу и потом или завладеть Астраханью, или поставить вблизи её новый город. Крымский хан тоже должен был участвовать в этом походе.
Но прорыть канал не удалось, а подступить к городу не решились, узнав о готовности русских к обороне. Строить новый город оказалось невозможным, вследствие возмущения войска. Так неудачно для турок кончилось первое их столкновение с Россией.
В 1570 и 1571 в Константинополь ездили русские послы. Они должны были убедить султана в том, что в России мусульмане не стеснены. Но султан требовал Казани, Астрахани и даже подчинения царя.
По его желанию крымский хан Девлет-Гирей вновь готовился к нашествию. Тревожно было лето 1570. Русское войско стояло на Оке, сам царь два раза приезжал к нему. Весной 1571 хан, предупрежденный русскими изменниками, сообщившими ему об ослаблении страны от войны, казней, голода и мора, переправился через Оку и отрезал царя, стоявшего у Серпухова, от главного войска.
Царь отошёл к Ростову, а воеводы отступили к Москве. Хану удалось пограбить и зажечь посад, в результате чего пожар поностью уничтожил город (кроме каменного Кремля), но брать Кремль Девлет-Гирей не решился.
В начавшихся после этого переговорах Иоанн IV предлагал уступить Астрахань, но только требовал времени. Хан запрашивал и Казань, а потом стал просить денег. Иоанн IV, сославшись на отсутствие средств из-за нападения крымчан, послал хану двести рублей.
В 1572 Девлет-Гирей, получив поддержку Османской империи, собрал 120-тыс. армию: 80 тыс. крымцев и ногайцев, 33 тыс. турок, 7 тыс. турецких янычар и двинулся на Москву. На этот раз целью похода стало полное завоевание Московского государства, ослабленного Ливонской войной.
Однако между 29 июля и 2 августа в битве при Молодях русские войска (около 35 тыс.) под предводительством воеводы князя Михаила Воротынского наголову разгромили армию Девлет-Гирея. В Крым возвратилось не более 10 тыс. воинов.
Победа в битве позволила России сохранить независимость и стала поворотной точкой в противостоянии Русского царства и Крымского ханства, которое отказалось от притязаний на Казанское и Астраханское ханства.