Ливонская конфедерация существенно ограничивала возможности русских купцов. Весь торговый обмен с Европой мог осуществляться только через ливонские порты Ригу, Линданисе (Ревель), Нарву и перевозить товары можно было лишь на судах Ганзейского союза. Одновременно с этим, опасаясь военного и экономического усиления Русского царства, Ливонская конфедерация препятствовала провозу в Россию стратегического сырья и специалистов, получая в этом содействие Ганзы, Польши, Швеции и немецких имперских властей.
Ещё с 1503 Ливонская конфедерация должна была ежегодно вносить дань за город Юрьев (Дерпт), ранее принадлежавший Новгороду, но фактически о ней давно забыли. В 1554 Иоанн IV потребовал возврата недоимок, отказа Ливонской конфедерации от военных союзов с великим княжеством Литовским и Швецией. Первая выплата долга за Дерпт должна была состояться в 1557, однако Ливонская конфедерация не выполнила своё обязательство.
В 1557 в городе Посволь между Ливонской конфедерацией и королевством Польским был заключён договор, устанавливавший вассальную зависимость Ливонского ордена от Польши.
Весной 1557 в устье Нарвы царь Иоанн IV построил крепость Ивангород (напротив города Нарва). Однако, Ливония и Ганзейский союз не пропускают европейских купцов в новый русский порт, и те вынуждены были ходить, как и прежде, в ливонские порты.
17.01.1558 отряд под командованием хана Шиг-Алея (Шах-Али), воевод Михаила Васильевича Глинского и Димитрия Романовича Захарьина-Юрьева вторгся в Эстонию и к началу марта вернулся обратно. Русская сторона мотивировала этот поход исключительно желанием получить с Ливонии полагающуюся дань. Ливонский ландтаг принял решение собрать для расчёта с Москвой 60 тыс. талеров, однако, к маю была собрана лишь половина заявленной суммы. Кроме того, Нарвский гарнизон обстрелял Ивангородскую крепость, чем нарушил договор о перемирии.
В Ивангород прибыли воеводы Алексей Басманов и Данила Адашев. В апреле 1558 русские войска осадили Нарву. 11 мая в городе вспыхнул пожар. Воспользовавшись тем, что охрана покинула городские стены, русские бросились на штурм. Они проломили ворота и овладели нижним городом. Захватив находившиеся там орудия, ратники развернули их и открыли огонь по верхнему замку, готовя лестницы для приступа. Однако защитники замка к вечеру сами сдались, на условиях свободного выхода из города.
Крепость Нейгаузен почти месяц отражала натиск воеводы Петра Шуйского. 30.06.1558 после разрушения русской артиллерией крепостных стен и башен, немцы отступили в верхний замок. В знак уважения к их мужеству Шуйский позволил им выйти из крепости с честью. 18.07.1558 после недельной бомбардировки капитулировал Дерпт. При этом в одном из тайников ратники нашли 80 тыс. талеров, которых хватило бы не только на Юрьевскую дань, но и на наём войска для защиты Ливонской конфедерации.
За май-октябрь 1558 русские войска взяли 20 городов-крепостей, включая добровольно сдавшиеся и вошедшие в подданство русского царя, после чего ушли на зимние квартиры в свои пределы, оставив в городах небольшие гарнизоны.
Этим воспользовался новый энергичный магистр ордена Готхард Кетлер. Собрав 10-тыс. армию, в конце 1558 Кетлер подступил к крепости Ринген, которую защищал гарнизон из несколько сот стрельцов под командованием воеводы Русина-Игнатьева. На помощь осаждённым отправился отряд воеводы Репнина (2 тыс. человек), но он был разбит Кетлером. Однако русский гарнизон продолжал оборону крепости в течение пяти недель и лишь когда у защитников кончился порох, немцы сумели штурмом взять крепость. Весь гарнизон был перебит. Потеряв под Рингеном пятую часть своего войска и потратив больше месяца на осаду одной крепости, Кетлер не смог развить свой успех и его войско отошло к Риге. Эта небольшая победа обернулась для ливонцев большой бедой.
В январе 1559 князь-воевода Серебряный во главе войска вошёл в Ливонию и 17.01.1559 в битве при Терзене немцы потерпели полное поражение. Фелькензам и 400 рыцарей (не считая простых воинов) в этом сражении погибли, остальные попали в плен или разбежались. Русское войско беспрепятственно прошло по землям Ливонской конфедерации, захватив 11 городов и дошло до Риги, где сожгло на Дюнамюнском рейде рижский флот. Пройдя Курляндию вплоть до прусской границы в феврале войско вернулось домой с огромной добычей и большим числом пленных.
Литовские послы настоятельно требовали от Иоанна IV прекратить военные действия в Ливонии, грозя, в противном случае, выступить на стороне Ливонской конфедерации. Вскоре с просьбами прекратить войну обратились шведские и датские послы, поскольку своим вторжением в Ливонию Россия затрагивала торговые интересы ряда европейских государств и Ганзы, лишившейся важнейшей статьи своих прибылей — дохода от российского транзита. Кроме того, присутствие русских в Ливонии нарушал баланс сил на континенте.
В марте 1559, под влиянием Дании и представителей крупного боярства, препятствовавших расширению рамок военного конфликта, было заключено перемирие с Ливонской конфедерацией, которое продлилось до ноября. Ливонская конфедерация собрала подкрепление, и за месяц до окончания срока перемирия в окрестностях Юрьева её отряды напали на русские войска, которые потеряли убитыми более 1000 человек.
Воспользовавшись перемирием ливонский ландсмейстер Тевтонского ордена Готард Кетлер 31.08.1559 заключил в Вильне с Сигизмундом-Августом соглашение, по которому земли ордена и владения рижского архиепископа переходили под протекторат великого княжества Литовского. Сигизмунд-Август, приняв во владение Ливонию, предложил Иоанну IV вывести и русское, и литовское войско из Лифляндии, но Москва ответила отказом.
В том же 1559 Ревель отошёл к Швеции, а Эзельский епископ уступил за 30 тыс. талеров остров Эзель (Сааремаа) герцогу Магнусу, брату короля Дании.
В 1560 русские возобновили военные действия и одержали ряд побед: был взят Мариенбург (ныне Алуксне в Латвии), немцы были разбиты при Эрмесе, после чего был взят Феллин (ныне Вильянди в Эстонии). При этом попал в плен бывший ливонский ландмейстер Тевтонского ордена Вильгельм фон Фюрстенбер. Швеция и Литва потребовали от Москвы удаления войск с их территории. Иоанн IV ответил отказом и Россия оказалась в конфликте с коалицией Литвы и Швеции.
26.11.1561 император Фердинанд I запретил снабжение русских через порт Нарвы. Эрик XIV Шведский блокировал нарвский порт и послал шведских каперов на перехват торговых судов, плывущих в Нарву.
В 1562 произошёл набег литовских отрядов на Смоленщину и Велиж. Летом того же года обострилась ситуация на южных границах Московского государства, что передвинуло сроки русского наступления в Ливонии на осень.
Путь на литовскую столицу Вильну был закрыт Полоцком. В январе 1563 на взятие этой пограничной крепости из Великих Лук выступила русское войско, предводимое царём. В начале февраля русское войско приступило к осаде Полоцка, и 15 февраля город сдался. Как сообщает Псковская летопись, при взятии Полоцка царь приказал всем евреям креститься на месте, а тех, кто отказался, велел утопить в Двине.
После захвата Полоцка в успехах России в Ливонской войне наметился спад. Два года шли бесплодные переговоры, а 26.01.1564 в битве при Чашниках русское войско под командованием Петра Ивановича Шуйского потерпело поражение.
В том же году на сторону Литвы перешёл боярин и крупный военачальник, фактически командовавший русскими войсками на Западе, князь Курбский, он выдал королю царских агентов в Прибалтике и участвовал в литовском набеге на Великие Луки.
На военные неудачи и нежелание именитых бояр вести борьбу против Литвы царь ответил репрессиями против боярства. В 1565 была введена опричина. В 1566 в Москву прибыло литовское посольство, предложившее произвести раздел Ливонии на основании существовавшего на тот момент положения. При этом литовские послы даже предложили царю корону Литвы. Но Иоанну IV более важна была Ливония (для выхода к Балтийскому морю). Созванный в это время Земский собор поддержал намерение царя вести борьбу вплоть до захвата Риги.
28.06.1569 в Люблине между королевством Польским и великим княжеством Литовским был заключён государственный союз (уния), положивший начало федеративному государству, известному как Речь Посполитая.
В это время сложная обстановка сложилась на севере России, где вновь обострились отношения со Швецией, и на юге (поход турецкого войска под Астрахань в 1569 и война с Крымом, во время которой армия Девлета-Гирея в 1571 сожгла Москву и подвергла разорению южнорусские земли).
С целью прервать растущий товарооборот, находившийся под русским контролем Нарвы, Польша, а за нею и Швеция развернули в Балтийском море активную каперскую деятельность. В ответ были предприняты меры для защиты русской торговли на Балтийском море. В 1570 Иоанн IV выдал "царскую грамоту" (каперский патент) датчанину Карстену Роде. Несмотря на короткий период активности, действия Роде были достаточно эффективны, сократили шведскую и польскую торговлю на Балтике, заставили Швецию и Польшу снаряжать специальные эскадры для поимки Роде.
Иоанн IV решил создать из Ливонии вассальное государство. В качестве кандидата выбор пал на датского принца Магнуса, который в марте 1570 приехал в Москву. Царь заставил его присягнуть в верности, назвал его королём Ливонии и назначил ему в невесты свою племянницу, дочь Владимира Андреевича Старицкого (свадьба состоялась в 1573). Создание в Ливонии вассального "королевства" Магнуса, имевшего на первых порах притягательную силу в глазах населения Ливонии, снова позволили склонить чашу весов в пользу России.
В августе 1570 Магнус, получив войско, вступил в Эстляндию и осадил Ревель, но город, снабжаемых с моря, мужественно защищался и Магнус был вынужден снять осаду (16.03.1571).
После неудачи Магнуса под Ревелем в декабре 1572 сам царь двинулся в Эстляндию и осадил город Пайду (Вейссенштейн), который был взят 1.01.1573. Во время осады города был убит Малюта Скуратов. Поручив дальнейшее ведение войны касимовскому царю Саип-Булату (Симеон Бекбулатович) и Магнусу, царь возвратился в Новгород. Русские войска взяли несколько мелких крепостей, но 23.01.1573 в сражении при Лоде Саип-Булат был разбит.
7.07.1572 умер последний из Ягеллонов. В числе кандидатов на польский престол был и Иоанн IV. При этом царь высказал своё желание владеть в Польше и в Литве наследственно, и даже требовал присоединить Киев к Москве. Однако королём был избран Генрих Валуа, впоследствии французский король Генрих III. Когда он ушёл из Польши, возобновились переговоры о короне, но они не привели ни к чему, и в 1576 был выбран Стефан Баторий.
После этого царь решил начать переговоры со шведами и 13.07.1575 на р.Сестре было заключено двухлетнее перемирие, которое позволило приступить к военным действиям в Ливонии.
В 1577 Магнус начал тайные переговоры с королём Польши Стефаном Баторием, после которых уступил трон роду Батори. Магнус обратился к населению с призывом, чтобы они сдавались, если не хотят быть захвачеными Иоанном IV. Таким образом был взят и присоединен к Ливонскому Королевству ряд городов, в т.ч. Вольмар, Кокенхаузен и Венден.
В январе 1577 русское войско осадило Ревель, но взять его не смогло. Летом того же года Иоанн IV двинулся в польскую Лифляндию и занял несколько городов. Вслед за тем он двинулся к Вендену, где находился Магнус. Венден сдался, после мужественного сопротивления, причём некоторые жители взорвали сами себя на воздух. Магнус выехал к государю и сдался ему. С жителями города поступили сурово. Приехав в Дерпт, царь отпустил Магнуса.
В 1578 Стефан Баторий перешёл в наступление, он занял Венден, однако русским удалось взять Оберпаллен и осадить Венден вновь. 21.10.1578 русские войска были разбиты под Венденом шведско-польским войском под командой шведского военачальника Юргена Боя и начальника польско-литовского отряда Андрея Сапеги. 3.08.1579 Стефан Баторий взял Полоцк, затем Сокол, после чего удалился в Вильну, чтобы, собравшись с силами нанести более сильный удар московскому государству.
В августе 1580 Баторий снова выступил в поход. Он взял Великие Луки, Озерище, Заволочье, но попытка поляков взять Смоленск не удалась. Польские и литовские отряды разоряли Смоленщину, Северскую землю, Рязанщину, юго-запад Новгородчины, грабили русские земли вплоть до верховьев Волги. Произведённые ими опустошения напоминали худшие татарские набеги. Литовский воевода Филон Кмита из Орши сжёг в западных русских землях 2000 сел и захватил огромный полон. Литовские магнаты Острожские и Вишневецкие с помощью лёгких конных отрядов разграбили Черниговщину. Конница шляхтича Яна Соломерецкого разорила окрестности Ярославля. Окончив поход, Баторий отправился на сейм в Варшаву. На исходе Ливонской войны Швеция решила выступить против России. В начале 1579 была опустошена округа крепости Орешек. Годом позже король Швеции Юхан III Васа одобрил план Понтуса Делагарди дойти до Новгорода и при этом напасть на Орешек или Нарву. В начале 1580-х шведы под командованием Понтуса Делагарди захватили всю Эстонию и часть Ингерманландии (Ижорской земли), которую однако им пришлось оставить. В ноябре 1580 шведы взяли Корелу, где было истреблено 2 тыс. русских, а в 1581 году заняли Нарву.
Летом 1581 Баторий опять выступил в поход. Швеция обещала ему помощь с моря. Окончившиеся весной 1581 переговоры с Ригой передали Лифляндию во власть польского короля. В феврале 1581 литовцы сожгли Старую Руссу. Взяв Остров, 25.08.1581 польское войско (ок. 100 тыс. человек), появилось под Псковом, намереваясь в случае успеха идти на Новгород Великий и Москву. Город был сильно укреплён, обильно снабжён военными запасами. Обороной города руководил князь Иван Петрович Шуйский, у которого было до 7000 конницы и 50000 пехоты. Попытки поляков взять Псков окончились неудачей. Шведы предлагали полякам придти к ним на помощь, но Баторий, опасаясь успеха шведов в Ливонии, отклонил это предложение.
Неудача под Псковом побудили Батория желать мира. Посредником явился папский посол иезуит Антоний Поссевин. В Риме давно хотели подчинить себе далекую Московию и склонить её к союзу против турок и соединению церквей. 6.01.1582 в д.Киверова гора (около Порхова) было подписано Ям-Запольское перемирие на десять лет, по которому Ливония отходила к Польше, а Великие Луки возвращались Московскому государю. Кроме того Баторий вытребовал от Иоанн IV обязательство не воевать Эстонию.
Шведы действовали успешнее Батория. К концу 1581 в руках шведов оказалось почти всё побережье Финского залива с Ивангородом, Копорьем, Ямой, а также Корелой. Однако попытка шведов в 1582 взять Орешек окончилась неудачей.
Это способствовало прекращению войны со шведами. Несмотря на неудачу шведов под Орешком, в августе 1583 на р.Плюссе (близ Нарвы) было заключено перемирие на три года, на основании которого всё занятое шведами осталось за ними. 28.12.1585 там же был подписан мирный договор, по которому Русское государство лишалось всех своих приобретений в Ливонии. За ним оставался лишь узкий участок выхода к Балтийскому морю в Финском заливе от р.Стрелки до р.Сестры. Иван-город, Ям, Копорье переходили к шведам наряду с Нарвой (Ругодивом). В Карелии шведам отходила крепость Кексгольм (Корела) вместе с обширным уездом и побережьем Ладожского озера.
Неудачный исход войны не заставил Иоанна IV отказаться от идеи выхода к Балтийскому морю. Он продолжал искать союза с европейскими государями. В 1582 он отправил в Англию Федора Писемского с целью заключения тесного союза с королевой Елизаветой против короля польского, и сосватать за царя родственницу королевы, Марию Гастингс. Англичане не хотели ни того, ни другого. Им было нужно добиться беспошлинной торговли. Переговоры продолжались в Москве и тянулись до самой смерти Иоанна IV.
В правление Бориса Годунова, когда скончался король Стефан Баторий (12.12.1586), была сделана неудавшаяся попытка устроить избрание на польский престол царя Феодора Иоанновича или Максимилиана, эрцгерцога австрийского.
В 1590 опять начали войну с Швецией, после того как убедились, что Польша не окажет ей помощи, причём сам царь Фёдор Иоаннович выступал в поход в сопровождении Бориса Годунова и Федора Никитича Романова (отца будущего царя Михаила Романова). Благодаря этой войне были возвращены отнятые шведами при Иоанне IV города: Ям, Иван-город, Копорье и Корелла (последний по миру 1595).