Из Ависской династии.

Родился 31.05.1469. Его отец Фернанду, герцог Визеу был вторым сыном короля Дуарте I, а его мать Беатрис была внучкой короля Жуана I.

Мануэл вырос в атмосфере бесконечных заговоров знати против короля Жуана II. В 1483 Фернанду, герцог Браганса, глава самого могущественного феодального дома Португалии, был казнён за измену. Позже старший брат Мануэла, Диогу, герцог Визеу, был заколот королём лично за участие в заговоре. Поэтому получив в 1493 королевский приказ явиться во дворец, Мануэль имел все причины для беспокойства. И ошибался: Жуан II хотел объявить его наследником престола после смерти его сына, Афонсу и провалившихся попыток легитимизировать своего внебрачного сына Жоржи, герцога Коимбры. Этому событию он и обязан своим прозвищем "Счастливый".

Став королём Мануэл продолжил политику своих предшественников, направленную на расширение владений Португалии. Его правление ознаменовалось эпохой географических открытий. При нём Васко да Гама в 1498 достиг берегов Индии, а Педро Альварес Кабрал открыл Бразилию, Франсишку ди Алмейда стал первым вице-королём Индии (1505), а Афонсу де Албукерки основал первые колонии Оман и Ормуз в Персидском заливе, Гоа в Индии и Малакку в Малайзии. Были заключены торговые соглашения и дипломатические союзы с династией Мин в Китае и персидской династией Сефевидов. Это способствовали обогащению Португалии за счёт внешней торговли, поскольку она основала обширную заморскую империю. Это время было периодом высшего могущества Португалии, периодом её расцвета как морской державы. <

Все эти события превратили Португалию в богатую торговую державу и фактически послужили к основанию её империи. Мануэл использовал богатства, полученные из колоний, для строительства множества королевских зданий и привлечения к своему двору учёных и деятелей искусства. В его честь назван уникальный архитектурный стиль — мануэлино, в котором нашла своё выражение эпоха географических открытий. Он объединил элементы готики, ренессанса и мавританского искусства, но выделяется благодаря сложной декоративной резьбе и морским мотивам. Наиболее яркие представители этого стиля - Башня Белен на реке Тежу, Монастырь Жеронимуш в Лиссабоне и Монастырь ордена Христа в Томаре.

Португалия предоставило Папе римскому роскошное здание посольства, как демонстрацию всей Европе своего финансового могущества. Мануэль I был дважды удостоен Золотой розы - от Папы Юлия II и Папы Льва X, став первым человеком, получившим более одной Золотой розы после императора Сигизмунда Люксембургского.

В предвидении бракосочетания с Изабеллой, вдовой его двоюродного племянника Афонсу, Мануэл I в декабре 1496 издал декрет об обязательном крещении всех евреев и изгнании из Португалии отказавшихся от крещения, поскольку это было обязательным условием родителей невесты — Фернандо II Арагонского и Изабеллы I Кастильской. 20 000 евреев покинули страну. Оставшиеся были подвергнуты насильственному крещению. При этом Мануэл положил конец различению между просто католиками и обращёнными евреями (марранами), а принявшие христианство стали называться "новыми христианами" и были освобождены от дальнейших притеснений. В то же время Мануэл приказал изгнать из Португалии мусульман и оказывал давление на Фердинанда и Изабеллу Испанских, чтобы те прекратили терпимое отношение к исламу в своём королевстве.

В 1497 Мануэл женился на Изабелле, а спустя год супруга умерла при родах долгожданного наследника, да и сам наследный принц Португалии, Кастилии и Арагона, Мигель да Паш, умер в младенческом возрасте и его смерть положила конец португальским амбициям править Испанией.

В 1500 Мануэл женился на сестре Изабеллы, Марии Арагонской, родившей ему 6 сыновей, из которых: Жуан (1502-1557) и Энрике (1512-1580) стали впоследствии королями Португалии, Луиш (1506-1555) отцом короля Антониу I, а Дуарте (1515-1540) прадедом короля Жуана IV. Остальные сыновья: Фернандо (1507-1534) и Альфонсо (1509-1540).

Старшая дочь Изабелла (1503—1539) стала супругой императора Карла V. Вторая, Беатриса (1504—1538), супругой герцога Савойского Карла III;

Поскольку Мария была не старшей дочерью (старшей была Хуана Безумная), их дети не могли претендовать на испанскую корону.

Третьей женой Мануэла стала племянница двух предыдущих — дочь их сестры Хуаны Безумной Элеонора Австрийская (1498-1558). Их дочь Мария (1521-1577), была одной из самых богатых принцесс Европы, но так никогда и не была замужем.

Мануэл I умер от чумы 13.12.1521 и был временно похоронен в церкви Рештелу. В 1551 его останки были перенесены в построенном им монастыре Жеронимуш вместе с останками его второй жены Марии Арагонской.

В правление Мануэла внутренняя жизнь государства подчинялась абсолютной власти короля. Кортесы за всё время его правления собирались всего трижды и всегда в Лиссабоне в королевском дворце. Он реформировал правосудие и соглашения городов с короной, модернизировав налоги и концепцию податей и привилегий. Во время его правления действовавшие в королевстве законы были систематизированы и опубликованы в виде Мануэлов.